Der Einfluss der Adoleszenz auf die Dopaminfunktion und Impulsivität bei Erwachsenen

Mar 14, 2024

Zusammenfassung:In einer neuartigen Studie enthüllen Forscher eine sensible Entwicklungsphase während der Adoleszenz, die die Impulsivität, Aggression und Dopaminfunktion von Erwachsenen bei Mäusen erheblich beeinflusst.

Diese Studie beleuchtet die Auswirkungen der Exposition gegenüber Stimulanzien in diesem Zeitraum. Die Forschung gibt Aufschluss darüber, wie eine solche Exposition bei gesunden Menschen schädliche Folgen haben kann, möglicherweise aber auch Vorteile für Menschen mit pathologischer Dopamin-Dysfunktion bietet. Es macht auch auf die Notwendigkeit einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Bewertung der Arzneimittelexposition vor dem Erwachsenenalter aufmerksam.

Wichtige Fakten:

Quelle:Universität von Columbia

In einer bahnbrechenden Entdeckung identifizierten Forscher am Irving Medical Center der Columbia University eine sensible Entwicklungsphase während der Adoleszenz, die sich auf die Impulsivität, Aggression und Dopaminfunktion von Erwachsenen bei Mäusen auswirkt.

Während Organismen vom Embryo zum Erwachsenen heranwachsen, durchlaufen sie sensible Zeiträume, in denen der Entwicklungsverlauf von Umweltfaktoren beeinflusst wird. Diese Plastizitätsfenster ermöglichen es Organismen häufig, sich durch evolutionär ausgewählte Mechanismen an ihre Umgebung anzupassen.

Die neuen Erkenntnisse, die heute online in der Fachzeitschrift Molecular Psychiatry veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Stimulanzien diesen Zeitraum übersteigt, was potenziell schädliche Folgen für gesunde Kinder, aber auch positive Folgen für Kinder mit pathologischer Dopamin-Unterfunktion hat.

Das Dopaminsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Modulation und Gestaltung des Verhaltens von Jugendlichen. Eine Funktionsstörung des Dopaminsystems ist häufig mit neuropsychiatrischen Störungen verbunden, die bei Jugendlichen auftreten, wie z. B. Aufmerksamkeitsdefizitstörungen, Depressionsstörungen und Schizophrenie.

„Erstens fanden wir heraus, dass die Blockade des Dopamintransporters bei Mäusen in der mittleren Adoleszenz vom 32. bis 41. postnatalen Tag, jedoch nicht davor oder danach, die Aggressivität, Impulsivität und Verhaltensreaktion von Erwachsenen auf Amphetamin bei Mäusen erhöht.“

„Wir fanden dann heraus, dass dopaminerge Neuronen bei diesen Tieren auch aktiver sind“, sagte Darshini Mahadevia, Ph.D., ein Forschungswissenschaftler am Columbia University Irving Medical Center (CUIMC), der die Studie zusammen mit Deepika Suri, Ph., leitete .D. und Giulia Zanni, Ph.D., ebenfalls Forschungswissenschaftler am CUIMC.

Um einen kausalen Zusammenhang zwischen veränderten neuronalen Aktivitäten und Verhalten zu testen, verwendeten die Forscher als nächstes moderne genetische Werkzeuge, um dopaminerge Neuronen während Verhaltensaufgaben, die die Impulsivität messen, künstlich zu stimulieren.

Bei einer solchen Aufgabe wird Mäusen beigebracht, einen Hebel zu drücken, um eine Belohnung zu erhalten. Sobald Mäuse die Aufgabe beherrschen, müssen sie eine neue Regel lernen: Sie dürfen den Hebel nicht betätigen, um eine Belohnung zu erhalten. Sowohl Mäuse, deren Dopamin-Transporter während der Pubertät blockiert wurden, als auch Mäuse, deren Dopamin-Neuronen künstlich stimuliert wurden, schnitten schlecht ab, wenn es darum ging, nicht den Hebel zu betätigen, um Belohnungen zu erhalten.

Bei einer anderen Impulsivitätsaufgabe wird Mäusen die Wahl zwischen einer kleinen unmittelbaren Belohnung und einer großen späteren Belohnung gegeben, der Mausversion des Marshmallow-Tests beim Menschen, wobei beide die Verzögerungsdiskontierung bewerten.

„Auch hier verstärken sowohl die pharmakologische als auch die direkte neuronale Manipulation das impulsive Verhalten, sodass Mäuse die unmittelbaren kleinen Belohnungen den großen späteren Belohnungen vorziehen“, sagte Dr. Suri.

Obwohl die Erforschung sensibler Perioden in der Gehirnentwicklung eine lange Geschichte hat, konzentrierte sie sich weitgehend auf sensorische Systeme. Als frühe Anerkennung für die Bedeutung dieses grundlegenden Prozesses erhielten Hubel und Wiesel in den 1960er Jahren den Nobelpreis für Physiologie und Medizin (1981) für ihre Arbeit zur Augendominanzplastizität.

„Die Untersuchung sensibler Entwicklungsphasen, die sich auf komplexe Verhaltensweisen wie Impulsivität und Aggression auswirken, ist neu und wird zum Verständnis der Ursprünge psychiatrischer Störungen sowie ihrer Diagnose, Prävention und Behandlung beitragen“, sagte Dr. Zanni.

„Durch die Identifizierung dieser ‚negativen‘ Folgen der Blockade des Dopamintransporters bei Jugendlichen auf die Gehirnentwicklung und das Verhalten bei Mäusen sind wir versucht zu spekulieren, dass die Exposition jugendlicher Stimulanzien bei Menschen im späteren Leben ebenfalls die Aggressivität, Impulsivität und potenzielle Anfälligkeit für Drogenabhängigkeit erhöht.“

Da die Experimente an Wildtyp-Tieren durchgeführt wurden, sagten die Forscher, dass sich die Ergebnisse nicht direkt auf den klinisch angemessenen Einsatz von Psychostimulanzien (z. B. zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen) übertragen lassen, sondern möglicherweise eher auf den chronischen Freizeitkonsum oder eine unsachgemäße Verschreibung.

In einem Krankheitszustand, der auf eine Unterfunktion des Dopaminsystems zurückzuführen ist, könnte eine vorübergehende Exposition gegenüber Psychostimulanzien während der Adoleszenz möglicherweise korrigierend sein, diese Hypothese muss jedoch experimentell überprüft werden.

„Wir argumentieren vor allem, dass ein Verständnis der zugrunde liegenden Biologie für eine klare Risiko-Nutzen-Bewertung der Freizeit- oder therapeutischen Drogenexposition vor dem Erwachsenenalter notwendig ist“, sagte Dr. Ansorge, der leitende Autor der Studie.

Autor:Darshini MahadeviaQuelle:Universität von ColumbiaKontakt:Darshini Mahadevia – Columbia UniversityBild:Das Bild stammt von Neuroscience News

Ursprüngliche Forschung: Open Access: „Die Blockade des Dopamintransporters im Jugendalter erhöht die Dopaminfunktion, Impulsivität und Aggression bei Erwachsenen“ von Darshini Mahadevia et al. Molekulare Psychiatrie

Abstrakt

Die Blockade des Dopamintransporters im Jugendalter erhöht die Dopaminfunktion, Impulsivität und Aggression bei Erwachsenen

Sensible Entwicklungsphasen formen neuronale Schaltkreise und ermöglichen Anpassung. Sie machen jedoch auch anfällig für Faktoren, die den Entwicklungsverlauf stören können. Ein Verständnis sensibler Periodenphänomene und -mechanismen unabhängig von der Entwicklung sensorischer Systeme fehlt immer noch, ist jedoch für das Verständnis der Krankheitsätiologie und des Krankheitsrisikos von entscheidender Bedeutung.

Das Dopaminsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle und Gestaltung des Verhaltens von Jugendlichen und erfährt während dieser Zeit eine erhöhte Plastizität, sodass Störungen der Dopaminsignalisierung langfristige Verhaltensfolgen haben können.

Hier versuchten wir, mechanistische Einblicke in diese dopaminempfindliche Phase und ihre Auswirkungen auf das Verhalten zu gewinnen. Bei Mäusen erhöht die Blockade des Dopamintransporters (DAT) vom 22. bis zum 41. postnatalen Tag (P) die Aggression und Empfindlichkeit gegenüber Verhaltensstimulationen durch Amphetamin (AMPH) im Erwachsenenalter.

Hier haben wir dieses empfindliche Fenster auf P32-41 verfeinert und ein erhöhtes Feuern dopaminerger Neuronen in vitro und in vivo als neuronales Korrelat für verändertes Verhalten bei Erwachsenen identifiziert. Aggression kann aus erhöhter Impulsivität und kognitiver Dysfunktion resultieren, und Dopamin reguliert das Arbeitsgedächtnis und motiviertes Verhalten. Daher haben wir diese Verhaltensbereiche untersucht und festgestellt, dass die P32-41-DAT-Blockade die Impulsivität steigert, aber keinen Einfluss auf die Kognition, das Arbeitsgedächtnis oder die Motivation im Erwachsenenalter hat.

Schließlich stellen wir mithilfe der Optogenetik zur Ansteuerung von Dopamin-Neuronen fest, dass eine erhöhte dopaminerge Aktivität von VTA, jedoch nicht von SNc, die Zunahme des impulsiven Verhaltens bei der Go/NoGo-Aufgabe nachahmt, die nach einer DAT-Blockade bei Jugendlichen beobachtet wurde.

Zusammengenommen liefern unsere Daten Einblicke in die entwicklungsbedingten Ursprünge von Aggression und Impulsivität, die letztendlich die Diagnose, Prävention und Behandlungsstrategien für damit verbundene neuropsychiatrische Störungen verbessern können.

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